癌癥治療邁入新階段

以納米技術(shù)為基礎(chǔ)的治療藥物將為癌癥治療帶來一場革命。日前，加州大學(xué)洛杉磯分校UCLA的美籍華裔教授何鼎（Dean Ho）傳統(tǒng)的癌癥治療方式主要面臨著兩個(gè)挑戰(zhàn)，藥物循環(huán)時(shí)間短和難以對腫瘤位點(diǎn)進(jìn)行局部治療。除此之外，癌癥藥物的毒性和腫瘤演化出的抗性，也一直令醫(yī)生們頭疼不已。癌癥藥物的毒性可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如白細(xì)胞計(jì)數(shù)過低和心力衰竭等，這些副作用常導(dǎo)致患者不得不中斷治療。某些癌癥治療所造成的組織損傷甚至還可能致命。在很多情況下，癌癥治療失敗都是因?yàn)槟[瘤演化出了對藥物的抗性。為了解決這些問題，確保癌癥治療的安全性和有效性，科學(xué)家們正在付出巨大的努力希望將納米藥物應(yīng)用到抗癌戰(zhàn)爭中去。
與傳統(tǒng)的抗癌藥物相比，納米藥物已經(jīng)表現(xiàn)出了許多明顯的優(yōu)勢，例如半衰期和滯留時(shí)間長、靶向效率高、副作用較小等等。目前，納米*藥物的臨床應(yīng)用已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。一些這樣的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，還有一些已經(jīng)得到了美國FDA的批準(zhǔn)。舉例來說，Calando制藥公司向人們展示了納米顆粒遞送的臨床RNA干擾（Nature, 464:1067-70, 2010）。BIND Biosciences公司用納米顆粒將*藥物與前列腺特異性膜抗原（PSMA）結(jié)合起來，減少了藥物對肺部和扁桃體的損傷，提高了藥物的效力，使藥物的用量大幅減少（Sci Transl Med, doi:10.1126/scitranslmed.3003651, 2012）。而Celgene公司的Abraxane（白蛋白結(jié)合型*）已經(jīng)是FDA批準(zhǔn)的乳腺癌治療藥物，近來該藥物又被批準(zhǔn)用于肺癌和胰腺癌的治療。

迄今為止，許多納米材料都表現(xiàn)出了遞送癌癥藥物的能力，包括二氧化硅、多聚物、金屬和碳基材料等。
近來有研究顯示，用納米顆粒進(jìn)行多藥遞送，可以解決復(fù)發(fā)性癌癥的抗性，提高三陰性乳腺癌治療的效果。此外還出現(xiàn)了一些納米藥物的新治療方案，例如逐層遞送siRNA和*進(jìn)行乳腺癌治療，同時(shí)裝載siRNA和腫瘤滲透肽以對抗卵巢癌，以及連續(xù)服用多種類型的胰腺癌納米藥物等（Adv Funct Mater, doi:10.1002/adfm.201303222, 2014）。這些令人興奮的方案進(jìn)一步為納米抗癌藥物的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，令癌癥治療邁入了一個(gè)新的階段，即納米抗癌藥物的合理聯(lián)合使用。

盡管越來越多的納米藥物得到了臨床驗(yàn)證，但納米藥物治療癌癥的潛力還沒有被*挖掘出來。合理設(shè)計(jì)并聯(lián)合使用納米藥物是很關(guān)鍵的一步，因?yàn)檫@是能夠同時(shí)克服多個(gè)治療障礙的有效途徑，聯(lián)合用藥策略在癌癥和傳染病治療中廣為使用。
目前臨床上的聯(lián)合用藥主要采用添加法，將zui小有效劑量的幾種藥物結(jié)合起來使用，但這種方法沒有考慮到藥物之間的協(xié)同效應(yīng)。與傳統(tǒng)藥物相比，納米藥物的聯(lián)合使用要復(fù)雜得多，這也為人們提出了更多的難題。例如，如何在納米顆粒上搭載靶標(biāo)多個(gè)通路的藥物，對腫瘤展開全面進(jìn)攻？如何決定各個(gè)藥物的用量？如果在藥效和毒性同時(shí)增高時(shí)，對藥物組成進(jìn)行調(diào)整？更重要的是，應(yīng)該如何評價(jià)“優(yōu)化”的結(jié)果？
舉例來說，當(dāng)我們將阻止腫瘤生長、抑制腫瘤抗性、維持白細(xì)胞數(shù)的納米藥物結(jié)合起來時(shí)，優(yōu)化其中一個(gè)參數(shù)勢必會(huì)對其他參數(shù)產(chǎn)生影響。而這些參數(shù)又是因人而異的，需要在表型的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)性化的用藥。此外，聯(lián)合用藥的參數(shù)空間很大，例如，若將有10種可能濃度的6種候選藥物結(jié)合起來，就會(huì)產(chǎn)生1百萬種組合。

因此納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)在亟需新的策略，能夠在快速?zèng)Q定藥物劑量的同時(shí)，優(yōu)化組合用藥的有效性和安全性。在這一方面，依賴于表型應(yīng)答的反饋系統(tǒng)控制FSC（feedback system control）將大有可為。（PNAS, 105:5105-10, 2008; BMC Systems Biology, 5:88, 2011）值得注意的是，這一方案不僅可以用于體外研究（細(xì)胞系和原代細(xì)胞），也可以進(jìn)行臨床上的驗(yàn)證。FSC可以在實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上不斷提出新的組和方式，然后快速給出優(yōu)化結(jié)果，能夠?qū)⑺幬飫?dòng)力學(xué)和藥物效力學(xué)納入考慮。另外，F(xiàn)SC還可以幫助人們進(jìn)行個(gè)性化的聯(lián)合用藥。
總得來說，納米抗癌藥物能夠克服傳統(tǒng)癌癥治療面臨的許多障礙。而合理設(shè)計(jì)納米抗癌藥物的聯(lián)合使用，將是癌癥治療的一個(gè)重要進(jìn)步。