Nature新突破：破解糖尿病關(guān)鍵GPCR結(jié)構(gòu)

生物通報道：GPCRs是一類與G蛋白有信號連接的受體家族，調(diào)控著細胞對激素，神經(jīng)遞質(zhì)的大部分應(yīng)答，以及視覺，嗅覺，味覺等。目前藥物市場上至少有一半的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，2012年諾貝爾化學(xué)獎就頒給了“G蛋白偶聯(lián)受體”結(jié)構(gòu)研究。近期來自斯克里普斯研究所（TSRI），*等處的研究人員繪制并分析了人胰高血糖素G蛋白偶聯(lián)受體受體的三維原子結(jié)構(gòu)，這種受體主要存在于肝，腎細胞中，能用于調(diào)控血液中的葡萄糖水平，是II型糖尿病治療藥物的潛在靶標。
“我們的數(shù)據(jù)將改變當(dāng)前針對胰高血糖素及其受體的藥物設(shè)計的觀點”，文章作者，F(xiàn)ai Yiu Siu博士表示。TSRI教授，文章通訊作者之一 Raymond C. Stevens博士也表示，“這項工作由美國，中國和歐洲的研究人員密切合作完成，通過兩年多來的努力，揭開了不同類別GPCRs的主要區(qū)別。”
前文：中外學(xué)者Nature雜志獲2012諾獎研究新突破 這項研究的一個重點問題在于，當(dāng)單個氨基酸發(fā)生突變后，受體的胰高血糖素結(jié)合特性會發(fā)生什么變化。研究人員針對100多個受體突變進行了分析，這項工作是在中科院上海藥物研究所*偉實驗室完成的，*偉研究員為文章的共同通訊作者。研究人員將這些新數(shù)據(jù)與之前研究的數(shù)據(jù)結(jié)合在一起，利用計算機生化研究方法，發(fā)展了一個詳細的模型，能用于分析全長胰高血糖素受體的工作方式。首先這種受體zui外層的結(jié)構(gòu)域會抓住胰高血糖素肽的一端，然后將另一端的肽插入到跨膜結(jié)構(gòu)域的結(jié)合口袋中，鎖定結(jié)構(gòu)位置，并觸發(fā)受體激活。“我們設(shè)法把各塊拼圖整合在一起，其中突變分析是關(guān)鍵的一部分”，Stevens說。
目前研究人員還在努力分析當(dāng)受體與胰高血糖素結(jié)合后，胰高血糖素受體的結(jié)構(gòu)，以及更高分辨率的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。“這項研究獲得的胰高血糖素受體的結(jié)構(gòu)，為解析激素肽與此類受體結(jié)構(gòu)方式打開了一扇新的門，這將有助于我們分析相關(guān)的受體結(jié)構(gòu)，”Stevens說，“我們關(guān)于GPCRs的認識仍處于起步階段，還需要針對每一個新的結(jié)構(gòu)，利用不同的技術(shù)，對不同的功能狀態(tài)仔細解析。”
（生物通：張迪）