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無(wú)菌藥品生產(chǎn)車間方案設(shè)計(jì)

1   無(wú)菌藥品的概要
 

　無(wú)菌藥品的普遍定義是要求沒(méi)有活體微生物的存在，為了達(dá)到產(chǎn)品中沒(méi)有活體微生物，無(wú)菌藥品在制造過(guò)程中需要采取各種方法來(lái)去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。有許多方法可以用來(lái)控制微生物的生長(zhǎng)、殺滅或去除微生物，通常在藥品制造工藝過(guò)程中把這些方法分成化學(xué)和物理兩大類。其中，化學(xué)方法有化學(xué)消毒劑、氣化雙氧水、臭氧和環(huán)氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌、輻射滅菌和過(guò)濾除菌等。這些方法的可靠性都需要使用微生物的生長(zhǎng)繁殖試驗(yàn)來(lái)證明。無(wú)菌藥品生產(chǎn)車間方案設(shè)計(jì)
　

　2    無(wú)菌藥品制造車間對(duì)生產(chǎn)條件的特殊要求
 

　　2.1    無(wú)菌制造系統(tǒng)中工藝平面布置應(yīng)遵循的原則
 

　　無(wú)菌制造系統(tǒng)在生產(chǎn)工藝上，應(yīng)對(duì)使用的潔凈廠房特別加以布置設(shè)計(jì)，尤其是應(yīng)著重考慮潔凈工房工藝平面對(duì)無(wú)菌制造的適用性和可靠性。無(wú)論是進(jìn)行無(wú)菌的粉末分裝還是無(wú)菌的液體分裝，都應(yīng)著重解決工藝平面布置對(duì)無(wú)菌制造工藝過(guò)程的無(wú)菌保證度。首先從工房平面的布置上著眼，在廠房設(shè)施設(shè)計(jì)的層面上解決無(wú)菌操作過(guò)程的無(wú)菌保證問(wèn)題。
 

　　2.1.1    無(wú)菌制造在潔凈工房設(shè)計(jì)上應(yīng)考慮的問(wèn)題
 

　?。?）受污染（臟）的物料是否會(huì)與人員的流動(dòng)產(chǎn)生交叉，形成污染？
 

　?。?）在潔凈工房?jī)?nèi)布置的制造工藝平面對(duì)生產(chǎn)過(guò)程是否方便合理？
 

　　（3）工藝平面圖中的潔凈區(qū)布置，是否按照無(wú)菌制造工藝對(duì)無(wú)菌操作區(qū)和普通潔凈區(qū)進(jìn)行了恰當(dāng)分區(qū)或隔離處理。各個(gè)生產(chǎn)用功能房間的布置應(yīng)該按照無(wú)菌室優(yōu)先布置的原則進(jìn)行。即在平面設(shè)計(jì)中，各個(gè)生產(chǎn)功能房間圍繞著有利于提高制造工程的無(wú)菌保證度、符合工藝流程與方便使用的設(shè)計(jì)原則進(jìn)行分區(qū)布置。
 

　?。?）無(wú)菌制造工藝平面的設(shè)計(jì)布置還應(yīng)遵循的一個(gè)重要原則是：其工藝平面應(yīng)嚴(yán)格地體現(xiàn)出未經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理的物料由于工房設(shè)計(jì)布置的結(jié)果，即不可能出現(xiàn)（進(jìn)入）在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)。例如，不應(yīng)在無(wú)菌液體分裝生產(chǎn)線的無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)出現(xiàn)含有細(xì)菌的配料原液罐，其應(yīng)放在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)進(jìn)行過(guò)濾除菌。同樣，經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理后的物料也不應(yīng)由于平面設(shè)計(jì)布置的原因，再通過(guò)一個(gè)非無(wú)菌區(qū)而受到污染，盡管可能采取一些管理程序來(lái)克服這個(gè)缺陷，消毒滅菌處理后的物料而應(yīng)該直接出現(xiàn)在無(wú)菌操作控制的區(qū)域內(nèi)。


 

GMP制藥：無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：
 

*    
 

高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，
可使用單向流或較低的風(fēng)速。
 

B級(jí)

指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作*區(qū)所處的背景區(qū)域。
 

C級(jí)和D級(jí)

指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。

無(wú)菌車間設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)：

無(wú)菌車間從設(shè)計(jì)角度滿足了未經(jīng)過(guò)滅菌（物）或嚴(yán)格消毒（人）的物料和人員不能夠出現(xiàn)在

無(wú)菌操作區(qū)域內(nèi)的要求。
　　

　　2.2 無(wú)菌潔凈車間對(duì)工房裝修及材料的要求
 

　　無(wú)菌制造系統(tǒng)使用工房的裝修，應(yīng)體現(xiàn)出工房圍護(hù)結(jié)構(gòu)的空氣密封性好，房?jī)?nèi)無(wú)衛(wèi)生死角，裝修材料表面光潔但不反光、耐壓力而不起塵、易于清潔、不易發(fā)生霉變和長(zhǎng)菌、能夠適應(yīng)各種消毒劑和氣體滅菌熏蒸的腐蝕和紫外線照射。無(wú)菌室常用的裝修材料有以下幾類：

（1）操作室地面：1）剛性地面。剛性地面多為水磨石制造，其整體性好、光滑、不易起塵、易擦洗清潔，而且經(jīng)久耐用；2）涂料地面。常采用環(huán)氧自流坪地面，表面光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗，但材料的硬度較低；

3）彈性地面。使用聚氯乙烯彈性塑料制造，地面光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，但不耐紫外線*照射，不耐沖擊。
 

（2）操作室墻面：1）磚墻＋涂料（乳膠漆、仿磁漆、油漆）；2）板材（彩鋼板、其他材料板）。
 

（3）天花板：1）硬質(zhì)（混凝土）；2）軟質(zhì)(輕鋼龍骨＋板抹灰、石膏板，彩鋼板）；
 

（4）操作室內(nèi)門窗：1）門要能緊閉、平整、簡(jiǎn)單，原則上朝潔凈級(jí)別要求高或室內(nèi)方向開啟，不采用木質(zhì)材料；

2）窗應(yīng)無(wú)縫隙，室內(nèi)與墻面平，室外窗臺(tái)應(yīng)向下傾斜，不積塵。傳遞窗兩邊的門應(yīng)連鎖，密閉性好，易于清潔。
 

　　2.5  無(wú)菌制造對(duì)空調(diào)凈化的要求
 

　　在無(wú)菌制造工藝過(guò)程中，滅過(guò)菌的產(chǎn)品、容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域應(yīng)特別留意。該區(qū)域內(nèi)的作業(yè)活動(dòng)包括灌裝前和灌裝封口過(guò)程中對(duì)這些無(wú)菌物料和產(chǎn)品的操作處理，其操作通常是在無(wú)菌操作區(qū)

內(nèi)中進(jìn)行的。因?yàn)樵谶@個(gè)區(qū)域內(nèi)產(chǎn)品處于開口狀態(tài)，極易受到污染，且產(chǎn)品灌裝封口后也不再作進(jìn)一步

的滅菌處理。為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，特別是無(wú)菌指標(biāo)，無(wú)菌操作應(yīng)在量的環(huán)境中進(jìn)行，其是由空調(diào)

凈化系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
 

　　無(wú)菌制造環(huán)境評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一是空氣的質(zhì)量，主要是制造環(huán)境中空氣的懸浮粒子含量?？諝庵袘腋×Ｗ右蚱淇赡苓M(jìn)入產(chǎn)品造成污染顯得非常重要。另一方面，空氣中懸浮粒子可能作為微生物的載體，污染制造過(guò)程中的無(wú)菌產(chǎn)品。因此，減少空氣中懸浮粒子的含量和有效地去除已存在的固體微粒子，始終都是制造過(guò)程控制的主要內(nèi)容。大面積的無(wú)菌區(qū)域內(nèi)空氣的潔凈度至少應(yīng)為1萬(wàn)級(jí)，此潔凈度的每立方米空氣中含有≥0.5 靘的粒子數(shù)應(yīng)不得超過(guò)350 000個(gè)，空氣中浮游菌的含量應(yīng)不得超過(guò)100 CFU/m3。無(wú)菌容器和密封件以及灌裝封口作業(yè)的局部暴露區(qū)域內(nèi)空氣的潔凈度應(yīng)達(dá)到100級(jí)要求，該潔凈度下每立方米空氣中含有≥0.5 靘的粒子數(shù)應(yīng)不得過(guò)3 500個(gè)，空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過(guò)5 CFU/m3。
 

　　無(wú)菌操作區(qū)域內(nèi)的100級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)的空氣在其使用點(diǎn)處應(yīng)經(jīng)高效過(guò)濾器過(guò)濾后呈單向流態(tài)（層流）

輸送，流速應(yīng)滿足空氣以活塞的方式吹除灌封區(qū)內(nèi)的懸浮粒子的需要。按規(guī)定，垂直單向流的氣流速

度為3.5 m/s±20％，水平單向流的氣流速度為4.5 m/s±20％。但是，如果制造工藝的操作過(guò)程中可能

會(huì)產(chǎn)生大量粒子或設(shè)備的幾何形狀會(huì)干擾層流狀的空氣流態(tài)，則需要設(shè)計(jì)使用更高的氣流速度，以保

持該控制區(qū)域內(nèi)的單向空氣流態(tài)。100級(jí)潔凈區(qū)通?？刂浦鵁o(wú)菌制造關(guān)鍵的開口區(qū)域，這個(gè)區(qū)域內(nèi)的

藥物組份在空間中處于暴露狀態(tài)，盛藥物的容器及密封零件都已經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的除菌或滅菌處理，因此，

該區(qū)域內(nèi)空氣應(yīng)具有高度的微生物學(xué)質(zhì)量。按規(guī)定，空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過(guò)5 CFU/m3。同時(shí)

，無(wú)菌操作區(qū)域?qū)ο噜忀^低潔凈等級(jí)區(qū)域還應(yīng)保持相對(duì)的空氣正壓。其壓差數(shù)值不得低于5 Pa。
 

　　每個(gè)無(wú)菌制造工藝所屬的生產(chǎn)線，都需要有一些為其服務(wù)的非無(wú)菌操作潔凈區(qū)（FDA稱為控制

區(qū)）。這是另一類重要的環(huán)境控制區(qū)（非無(wú)菌操作的潔凈區(qū)或非潔凈區(qū)），通常用于還未滅菌的產(chǎn)

品、中間物料、容器和密封件的準(zhǔn)備區(qū)域，或用作液體藥物制造的配制區(qū)，以及藥物組分、中間物

料、藥品、與藥品接觸的設(shè)備表面、容器、密封件zui終清洗前的暴露區(qū)。同樣，為降低zui終產(chǎn)品的

粒子污染水平并控制產(chǎn)品和其它物料在滅菌前的帶菌量，該環(huán)境也要具有高度的微生物學(xué)和粒子質(zhì)

量。在動(dòng)態(tài)條件下，在物品暴露環(huán)境中抽樣監(jiān)測(cè)，潔凈區(qū)內(nèi)每立方米空氣中含≥0.5 靘 的粒子數(shù)應(yīng)

不超過(guò)35 000 000（10萬(wàn)級(jí)），空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過(guò)500 CFU/m3。為保持潔凈區(qū)內(nèi)的空

氣質(zhì)量，應(yīng)有足夠的氣流快速置換室內(nèi)空氣，同時(shí)對(duì)鄰近的非潔凈或非無(wú)菌操作的潔凈區(qū)保持正壓

。室內(nèi)氣流速度應(yīng)足以保證每小時(shí)至少換氣20次，一般情況下，對(duì)相鄰較低潔凈等級(jí)區(qū)域空氣的壓

差在所有的門均關(guān)閉的條件下應(yīng)不低于5 Pa。當(dāng)門開啟時(shí)，向外的氣流應(yīng)足以將污染物的侵入風(fēng)險(xiǎn)

減至zui小。
 

　　同時(shí)，由于無(wú)菌操作區(qū)有zui高的微生物控制要求，室內(nèi)的環(huán)境溫度和相對(duì)濕度也應(yīng)能夠適應(yīng)微生

物控制的需要，適應(yīng)藥物制品處于暴露狀態(tài)時(shí)避免吸潮的需要，還要能滿足操作人員經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的消毒

更衣程序后，人體對(duì)溫濕度的舒適程度的要求。


 

　　2.6  無(wú)菌制造對(duì)工業(yè)氣體的要求
 

　　在無(wú)菌制造的操作區(qū)內(nèi)還要使用的其它氣體，其固體微粒子和微生物同樣應(yīng)具有高度的質(zhì)量。與

產(chǎn)品、容器和密封件或產(chǎn)品接觸表面相接觸的其它氣體（例如用于凈化和保護(hù)目的的氣體），如參

與制造工藝的N2和CO2 氣體均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾處理。此外，在無(wú)菌區(qū)域內(nèi)使用的壓縮空氣中也不

得含有油或油的蒸汽成分。
 

　　非無(wú)菌的凈化操作區(qū)（控制區(qū)）內(nèi)也可能會(huì)使用除潔凈空氣外的其它氣體。如果這些氣體被送入非

無(wú)菌的凈化操作區(qū)內(nèi)，也應(yīng)具有與凈化空氣相同的質(zhì)量。區(qū)域內(nèi)使用的壓縮空氣也不得含有油或油的蒸

汽成分。
 

　　除無(wú)菌操作區(qū)需要送入高質(zhì)量的凈化空氣外，有些設(shè)備的內(nèi)部也需要送入高質(zhì)量的過(guò)濾空氣，特別

是在設(shè)備內(nèi)空氣將與無(wú)菌物料，或要求微生物和粒子含量很低的物料相接觸的情況。例如，在凍干機(jī)真

空干燥處理藥品的干燥箱上的真空解除口、干熱或濕熱滅菌器的通氣口、注射用水或純化水的貯罐上的

通氣口均應(yīng)使用除菌過(guò)濾器，以確保為完成設(shè)備的工藝過(guò)程與無(wú)菌制品相接觸的空氣是無(wú)菌的，不會(huì)在

設(shè)備處理藥品的同時(shí)對(duì)藥品造成污染。同樣，進(jìn)入裝有無(wú)菌液體的容器內(nèi)的空氣也應(yīng)經(jīng)除菌過(guò)濾。進(jìn)入

裝有具有高度微生物學(xué)質(zhì)量要求的物料的貯罐內(nèi)的空氣，也須經(jīng)除菌過(guò)濾，且必須使過(guò)濾器處于干燥狀

態(tài)，以防因潮濕使過(guò)濾器堵塞或被微生物穿透。通常，使用向過(guò)濾器供熱（干燥）和使用疏水性過(guò)濾器

（包括各類貯罐、大體積的容器、滅菌設(shè)備的腔室使用的呼吸過(guò)濾器）兩種預(yù)防方法來(lái)避免上述情況發(fā)

生。


 

　　2.7 無(wú)菌制造對(duì)環(huán)境衛(wèi)生的要求
 

　　無(wú)菌制造系統(tǒng)的操作區(qū)域還需要對(duì)圍護(hù)結(jié)構(gòu)的墻面、地面、天花板、門窗等環(huán)境設(shè)施進(jìn)行衛(wèi)生處

理。通常要求使用多種清潔劑對(duì)制造環(huán)境進(jìn)行適當(dāng)?shù)南竞蜏缇Ｓ们鍧崉┯幸韵?類：（1）作為

清洗和強(qiáng)烈的殺菌劑（如胺鹽與非離子表面活性劑）；（2）作為清洗和不含殺菌劑（非離子表面活性

劑，無(wú)機(jī)螯合劑）；（3）作為清洗窗戶的清潔劑。這3類清潔劑根據(jù)無(wú)菌操作區(qū)域的不同需要清潔地

面時(shí)，清潔劑應(yīng)交替使用。
 

　　正常生產(chǎn)情況下，無(wú)菌操作區(qū)的清潔項(xiàng)目根據(jù)室內(nèi)使用的工器具及具體情況而定。清潔次數(shù)取決于

該區(qū)內(nèi)生產(chǎn)活動(dòng)情況。由負(fù)責(zé)微生物控制的專家對(duì)清潔次數(shù)作出調(diào)整。應(yīng)經(jīng)常調(diào)換新的清潔水。
 

　　無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的作用范圍是：室內(nèi)地面、墻面、窗、門、天花板以及固定設(shè)備。如貯罐的外部、分

析天平、管道、架子、移動(dòng)工作架和臺(tái)、灌封設(shè)備，有機(jī)玻璃罩子、記錄臺(tái)等。每年至少應(yīng)對(duì)無(wú)菌操作

區(qū)進(jìn)行6次清潔大掃除，*清洗地板、墻、天花板、電氣設(shè)備表面、窗、固定和可移設(shè)備。每次停產(chǎn)

1周以上再生產(chǎn)以前也應(yīng)對(duì)無(wú)菌操作區(qū)進(jìn)行清潔大掃除。
 

　　無(wú)菌操作區(qū)的圍護(hù)結(jié)構(gòu)應(yīng)使用氣體滅菌處理，亦即使用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒滅菌。每周1次

氣體滅菌處理以及在每次大掃除以后或檢修一段時(shí)間后，當(dāng)懷疑該區(qū)域可能出現(xiàn)污染時(shí)，亦須用上述氣

體進(jìn)行熏蒸處理。進(jìn)行氣體滅菌處理時(shí)，操作人員必須采取安全措施，注意人身安全。


 

　　2.8  無(wú)菌生產(chǎn)車間對(duì)人員的要求
 

　　只有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)的人員方可進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)，無(wú)論何時(shí)均需遵守這個(gè)原則。例如非

無(wú)菌操作區(qū)的人員和外來(lái)參觀者需進(jìn)入該操作區(qū)時(shí)，必須經(jīng)過(guò)有關(guān)部門批準(zhǔn)。
 

　　進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)的所有人員必須穿無(wú)菌服，無(wú)菌服系指防靜電的長(zhǎng)纖維制成的潔凈工作服，清洗以

后經(jīng)過(guò)濕熱滅菌處理的工作服。該無(wú)菌服多常用連體猴服，備有一頭罩，上下相連，袖口和腳口可以收

攏。此無(wú)菌服用防靜電、不起毛的織物制成。人員每次進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)都應(yīng)更換清潔滅菌服。進(jìn)入無(wú)菌

操作區(qū)的人員使用的襪套和鞋面的材質(zhì)要求同上。人員每次進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)都應(yīng)該更換滅菌襪套，鞋子

每星期滅菌1次或用消毒劑消毒。進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)的人員應(yīng)戴上用不起毛材料做成的經(jīng)過(guò)濕熱滅菌的無(wú)

菌口罩?？谡謶?yīng)罩住整個(gè)鼻部和嘴部，防止口沫和落屑。進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)以后不能用手接觸口罩，如已接觸，應(yīng)將手消毒。用過(guò)的口罩應(yīng)丟棄在該區(qū)更衣單元內(nèi)的緩沖室外側(cè)特定的棄物桶中。
 

　　無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)人員應(yīng)保持雙手衛(wèi)生，人員的指甲修剪整齊并保持清潔。不要使用指甲油或其它可能散落微粒子的化妝品。在下述情況下必須*洗手、消毒：

（1）進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)前；

（2）開始操作前；

（3）手弄臟后。
 

　　人員在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)應(yīng)戴好已經(jīng)過(guò)滅菌處理的一次性乳膠手套，操作過(guò)程中應(yīng)經(jīng)常用70%～75%乙醇消毒手套表面。破損的手套要及時(shí)更換，使用過(guò)的手套應(yīng)棄于緩沖室外側(cè)特定的廢物桶中。
 

　　無(wú)菌操作區(qū)的操作人員按照程序更衣，再經(jīng)無(wú)菌操作區(qū)人員緩沖室進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)。人員離開無(wú)菌操作區(qū)時(shí)，脫下鞋子放在緩沖室內(nèi)間專門放鞋子的地方。將口罩手套放入外間廢物桶內(nèi)，工作服、頭套、襪套脫在緩沖室外間，放入洗衣袋中。